Inhalt

Synaptische Dysfunktion ist ein frühes Kennzeichen neurodegenerativer Erkrankungen, darunter Alzheimer-Krankheit und Parkinson-Krankheit, und kann durch Phasentrennung und Aggregation von Proteinen wie alpha-Synuclein (aSyn), Tau und Huntingtin verursacht werden. Unser Projekt nutzte hochauflösende Mikroskopie, biochemische Analysen und Proteomik, um zu untersuchen, wie diese Proteine freigesetzt werden (über Exosomen oder Exo-/Endozytose) und wie sie die synaptische Funktion beeinträchtigen. Dabei wurden proteinspezifische Unterschiede in Freisetzung und Ausbreitung identifiziert, und es zeigte sich, dass die Exposition gegenüber pathologischen aSyn-Spezies synaptische Proteinnetzwerke verändert, insbesondere Faktoren des Vesikelzyklus beeinflusst, und die neuronale Aktivität reduziert. Ein neuartiges Zellmodell, das die Ko-Aggregation von aSyn und Synphilin-1 erzwingt, ermöglichte die Kartierung von Aggregat-Interaktionen mit Organellen. Zudem wurde festgestellt, dass die mit Parkinson-Krankheit assoziierte SNCA-G14R-Mutation die aSyn-Aggregation und Membranbindung verändert. Aufbauend auf diesen Ergebnissen wird in der nächsten Förderperiode die molekulare Architektur von aSyn-Aggregaten definiert, zentrale Kandidatenproteine hinsichtlich Vesikelrecycling und neuronaler Aktivität funktionell getestet und die Beziehung zwischen unterschiedlichen aSyn-Spezies und der synaptischen Funktion weiter aufgeklärt.